W Dead Space™ 2 wcielasz się w Isaaca Clarke'a, inżyniera znanego z pierwszej częściDead Space, który budzi się trzy lata po tragicznych wydarzeniach które miały miejsce na pokładzie USG Ishimiura. Ishimura był statkiem klasy "łamacz planet", który został oblężony przez obrzydliwą reinkarnację jego załogi znaną również jako "Nekromorfy". Po wykopaniu dziwnego artefaktu znanego jako Marker Isaac znajduje się na ogromnej, orbitującej wokół Saturna, stacji kosmicznej Sprawl. Nie mogąc sobie przypomnieć jak się tam znalazł, pełen szalonych myśli o swojej zmarłej dziewczynie Nicole, Issac musi rozprawić się z kolejną falą Nekromorfów, walcząc o odpowiedzi, które pozwolą mu zakończyć ten chaos.